血液肿瘤是一类具有高度异质性的疾病，其诊疗需要结合形态学、免疫学、遗传学和分子生物学进行综合分析。二代测序（Next-generation sequencing, NGS）作为新的分子生物学技术，具有通量高、灵敏度高、成本低等优势，是探索血液肿瘤的分子发病机制并指导临床诊疗的重要手段。
本文拟将对发表在中华血液学杂志的《二代测序技术在血液肿瘤中的应用中国专家共识》一文中关于NGS技术在血液肿瘤临床应用中的意义进行归纳总结，包括NGS基因检测如何辅助血液肿瘤的临床诊治进行分析，重点阐明NGS检测对于血液肿瘤患者的应用价值。后面我们也将对该指南中其它内容进行分期解读。
血液肿瘤的分型最初主要基于原始细胞比例和形态学特点的FAB分型标准，后期世界卫生组织提出的WHO分型标准综合了细胞形态学，免疫学，细胞遗传学及分子生物学特征，总称为MICM分型标准。目前我们对于血液肿瘤诊断分型的临床应用多是结合FAB细致的形态学分型和WHO的综合分型标准。在WHO分型标准中，充分体现了分子生物学和遗传学改变对于血液肿瘤分型的价值。
此外，基因检测对于血液肿瘤突变基因也起到辅助诊断的作用。有很多以前诊断疑难的疾病由于基因的加入变得清晰。如毛细胞白血病BRAF基因V600E突变可与毛细胞白血病变异型（HCL-v）和其他B细胞肿瘤鉴别；CSF3R基因突变的出现为我们诊断慢性中性粒细胞白血病(CNL)提供了循证依据，缩短了临床观察时间，减少了误诊漏诊的发生。
临床对血液肿瘤的预后判断主要依据欧洲白血病网络(ELN)和美国国立综合癌症网络(NCCN)的标准，血液肿瘤的预后判断标准综合了患者的年龄、白细胞数、骨髓原始细胞比例等临床和形态学特征，基因突变也是各类血液肿瘤预后判定的重要依据。目前，NCCN指南已提出了基于基因突变的AML预后分层体系（见下图）。此外，MDS、MPN、MDS/MPN、ALL等血液肿瘤中也证实了一些具有明确预后意义的突变基因。相信随着进一步的研究，会有更多的突变基因会纳入到血液肿瘤的预后体系中。
图1：2022 V1版AML NCCN指南中AML预后分层
随着肿瘤驱动基因的发现和明确，其相应的靶向治疗药物研发也是一直在进行中。在血液肿瘤治疗方面，基因突变检测可提供分子治疗靶点，对应靶向药物进行治疗，目前FLT3、IDH1/2及EZH2突变基因已有靶向药物上市(见下表)。除此之外，基因突变可导致某些药物的敏感或者耐受，突变检测有助于治疗方案的调整与优化。例如，TP53突变的CLL/SLL患者对常规化疗反应差，ABL1激酶区突变是慢性髓性白血病(CML)和Ph+ ALL酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐受的主要机制之一。
表1 血液肿瘤获批靶向药物信息
肿瘤治疗后肿瘤细胞的微小残留病灶MRD的存在被认为是肿瘤复发的根源，监测肿瘤治疗后MRD的高低也就成为判断肿瘤治疗疗效，预后与复发可能的重要指标。基因突变是MRD监测的分子标志物之一。虽然实时定量PCR方法和流式细胞学是目前主流的MRD监测方法，但是由于NGS灵敏度随测序深度加深可进一步提高，在MRD监测方面具有更大的优势。
血液肿瘤在发展过程中会伴随动态的克隆演变，或是基因突变负荷的改变，或是新的突变基因的出现，及时监测基因改变，有助于了解疾病进展并调整治疗方案。
随着分子生物学在血液肿瘤发病机制和临床诊疗研究的不断深入，NGS在血液肿瘤中的应用将会越来越广泛和高效。NGS在未来需有条件结合临床、形态学、免疫学诊断以及NGS等多学科模式，不断进步和完善，最大程度指导血液肿瘤患者的精准诊断和治疗。
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