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案例

Sparse whole-genome sequencing identifies two loci for major depressive disorder

研究背景：

关于抑郁症不同亚种的分类与界定的讨论已经进行了一百余年。而抑郁症病因的异质性正是探索其基因基础的主要障碍。抑郁症的发病受环境因素的影响很大，同时不同亚型、甚至不同病情程度的抑郁症可能存在致病机制差异，这些因素都导致其关联分析难以展开。事实上，之前许多针对抑郁症关联基因的研究都失败了，其中包括使用超过9000对病例/对照样本进行的GWAS研究。

材料方法：

6000名中国汉族女性患者，6000名中国汉族女性对照组（筛选后分别保留5303名和5337名）。LC-WGS（low-coverage whole-genome sequencing，平均深度为1.7 X）。

研究结果：

研究者通过对个体全基因组测序，鉴定个体的SNP位点，将SNP变异位点纳入到GWAS分析，最终在全基因组层面上鉴定到了与重度抑郁障碍显著关联两个位点，都位于10号染色体上，一个靠近SIRT1基因，一个在LHPP基因的内含子中。该研究的这些相关基因，将能帮助开发出真正具有针对性的抑郁症治疗药物，也将协助抑郁症的诊断和预测的基因手段。

案例

The Open Chromatin Landscape of Non–Small Cell Lung Carcinoma

研究背景：

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌病例的85％，其中肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）是两种主要的组织学类型。最近的基因组测序工作已经在NSCLC中鉴定出数百万个体细胞突变，并发现了driver mutation，这种疾病的表观遗传研究越来越重要。

材料方法：

所有患者都接受了疾病诊断和肿瘤化疗治疗。样本为肺癌患者肿瘤组织和远端正常肺组织。肿瘤组织标本纯度至少80%以上。

50例原发性NSCLC患者样本，进行ATAC-seq（61.72∼243.83 M reads/样本，平均为103.47 M reads/样本），WGS（30X-50X）和RNA-seq数据（80.6∼165.6 M/样本，平均为95.63M/样本）测序。并将somatic CNV/germline SNV与染色质可及性以及基因表达进行关联分析。

研究结果：

（1）通过对肿瘤和相邻组织样本的全基因组测序（WGS）鉴定了大量的突变信息，结果发现大部分体细胞SNV和InDel位于基因间区域和内含子区，而只有一小部分体细胞SNV位于外显子区。

（2）通过对肿瘤样本进行ATAC-seq测序分析，解析了NSCLC的染色质开放的特征，结果表明，NSCLC样品中含有样品中更多的异质开放染色质区域，并且少数peak的比例与病理类型（LUSC样本中的少数peak往往比肺腺癌样本更多）和较高的肿瘤分期显著相关。同时，鉴定了与癌症发展相关的大量的染色质区域。

（3）通过ATAC-seq与RNA-seq联合分析，来研究开放的染色质宽峰（Broad open chromatin peaks）和相关基因表达。结果发现宽开放染色质峰与非小细胞肺癌中基因的失调有关。

（4）通过WGS鉴定的CNV与RNA-seq关联分析，来解析基因调控区的体细胞CNV对目标基因的表达影响，结果表明，与体细胞CNV片段不相关的基因相比，与体细胞CNV扩增相关的大多数基因显示较高的表达水平，而与体细胞CNV缺失相关的大多数基因显示较低的表达水平。

（5）通过将CNV与ATAC-seq联合分析，来研究NSCLC中体细胞CNV和开放染色质峰之间的关系，结果表明，ATAC-seq信号的强度与体细胞CNV区域的拷贝数呈正相关，这表明调节元件与它们所位于的基因组区域一起扩增或缺失。进一步评估含有开放染色质峰的体细胞CNV片段（sCOP）对表达的影响，结果表明与sCOP扩增相关的大多数基因表现出明显更高的表达水平，而与sCOP缺失相关的大多数基因表现出更低的表达水平。发现在大多数情况下，CNV会影响基因的拷贝数及其调控元件。