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项目文章丨青藏高原地区胃癌患者的分子特征

发布时间:2022-6-1 14:45:44阅读次数: 分享到:

2022年5月14日,中科院西北高原生物研究所王永翠老师团队和青海省人民医院消化科马颖才老师团队,在《BMC Gastroenterology》发表了题为“The molecular characteristics of gastric cancer patients living in Qinghai-Tibetan Plateau”的研究论文。本研究通过全外显子测序,进行生殖系突变检测、体细胞突变检测和基因融合分析,了解胃癌患者的不同分子机制,从而为高原患者提供了有效的靶向治疗。5848vip威尼斯电子游戏参与了本研究的测序工作。

图1 文章发表信息


研究背景

胃癌是世界上最常见的胃肠道恶性肿瘤之一。中国胃癌发病率居世界第三,和死亡率居世界第一。中国不同地区的发病率和死亡率也存在明显的差异。中国西北地区例如青海、宁夏、甘肃等有较高的死亡率,而青海的死亡率最高。青海省位于青藏高原(QTP)。


研究者为了更好地了解QTP胃癌患者的分子机制并提出专门设计的靶向治疗策略。该研究收集了来自青海省人民医院31名胃癌患者的肿瘤和配对正常样本。观察其特有的分子特征,并基于内核的机器学习法预测了治疗药物。


研究思路

材料:31名未接受过先前化疗或放疗的患者

测序策略:WES


研究结果

01

临床特征

研究者收集31名未接受过先前化疗或放疗的患者的胃肿瘤组织(新鲜冷冻)。所有的肿瘤组织都是恶性癌组织。初步诊断年龄、性别、原发肿瘤组织位置、肿瘤TNM分期、患者国籍等临床资料见图2。对数患者是男性(22/31),初诊诊断年龄为40-70岁,其中大部分患者为55-65岁。与西部患者的初诊年龄相比,高原患者更年轻(西部患者在60岁左右)。同时,大多数患者(24/31)处于III期胃癌。QTP患者具有特异性的临床表现,意味着QTP患者可能需要特殊的治疗方案。

图2 青海省人民医院胃癌患者临床表现


02

分子特征

研究者首先统计测序深度,无论是在肿瘤样本还是在正常样本,测序深度均在100x左右,同时肿瘤样本的测序深度低于正常样本。研究者统计SNP在各个染色体上分布情况,结果显示7号染色体数量最多(图3A)。根据COSMIC数据库,7号染色体含有较多与癌症相关的基因,例如EGFRBRAFCDK6METT1F1等。7号染色体拷贝数变异也与癌症相关。诊断和治疗的生物标志物可以定位在7号染色体。SNP主要的转换类型是C→T和G→A(图3B)。在这里,体细胞变异是通过使用成对的正常生物样本作为参考获得的。相比生殖突变,体细胞突变率更低。

图3 青海省人民医院胃癌患者分子特征


研究者将分子特征和临床表现关联,例如民族、肿瘤位置和肿瘤TNM分期。韦恩图显示不同民族、肿瘤部位和肿瘤分期都有其独特的分子变异,同时也有一些共同的变异。例如,汉族和其他少数民族共有12个突变基因(图4A),汉族、回族和藏族分别有8个(CYP4F2DSPPFOXD4GOLGA6L6GP6OR9G1PABPC3TBC1D26),10个(ARHGEF26CNTNAP3BCOL4A2-AS2ESRRALIMS1OR11H12PRAMEF22TPTEZNF208ZNF737)和10个(FAM186AFOXD4L1HLA-DPA1MADCAM1NBPF11PCDHA8POTEGPOTEHRPGRZNF717)特有突变基因;肿瘤不同部位共有12个突变基因(图 4B),前庭部、胃体部和贲门分别有10个(AGAP3ARHGEF26ARMCX4CNT-NAP3ESRRAFLGGP6MADCAM1OTUD7APRAMEF22)、17个(FBRSL1FOXD4FRG2BGGT2KCNJ12MUC17MUC6MYO15BNBPF10OR2T34PLIN4REG3ARPL21RPTNSETD1BTAS2R20TPSAB1)和9个(AHNAK2FMN2HLA-CNBPF11POTEGRPGRSLAIN1VKORC1L1ZNF208)特有的突变基因;肿瘤不同阶段共有4个突变基因(图4C),I期、II期和III期分别有2个(GOLGA6L6ZNF717)、8个(FAM186AFMN2GP6HLA-CMAGEC1PER3RFPL4AZDHHC8)和5个(ANKRD36HRNRKRT18MUC20MUC6)特有突变基因。

图4 肿瘤中分子变异


采用MaxMIF来区分潜在的驱动基因,图4展示出MaxMIF得分最高的前30个基因。与生殖突变(QH-v1)相比,只有RPGR被共有(图5)。此外,与西方患者中共有五个基因,TP53RYR2RYR1COL12A1DST(图5)。此外,从图5中,结果表明,这些驱动基因的突变谱没有显示出汉族和其他少数民族之间的显着差异。后续基因融合分析显示,KRTAP10-7第2外显子和KRTAP10-6第1外显子(chr21:46020997→chr21:46011685)、IPO4第28外显子和DNHD1第21外显子(chr14:24650800 → chr11: 6567900)发现基因融合。除此之外,还鉴定了一些独特的融合基因,包括HOXD11的第1外显子和AGAP3的第11号外显子(chr2:176972342→chr7:150783926)的基因融合,以及1号外显子的框内基因融合。HLA-A的第8个外显子和HLA-J的第7个外显子(chr6:29913277→chr6:29977361)。

图5 青海省人民医院胃癌患者基于MaxMiF癌症驱动基因热图展示


03

QTB胃癌患者临床有效抗癌药物预测

为了检测生活在QTB患者的有效临床抗癌用药,针对癌症药物敏感性基因组学,我们训练模型,来预测患者的有效临床药物。预测结果显示汉族和少数民族患者之间没有显著差异,这可能是由于汉族和少数民族患者在分子特征上没有显著差异。31名患者对6种药物的疗效较好,包括:厄洛替尼(EGFR抑制剂)、克唑替尼(Met抑制剂)、硼替佐米(Proteasome抑制剂)、AUY922(HSP抑制剂)、阿昔替尼(VEGFR抑制剂)、BEZ235(PI3K抑制剂)。c-MET扩增在胃癌患者中对克唑替尼疗效报告比较少,根据这次研究结果,建议对QTP患者可服用克唑替尼。

图6 青海省人民医院胃癌患者有效抗癌药物预测


总  结

研究者为了更好地了解居住在青藏高原的胃癌患者分子机制,并预测对这些患者最有效的临床药物,对青海省人民医院31名胃癌患者的肿瘤样本和配对正常生物样本进行了WES测序,胃癌患者的分子特征被观察,例如在7号染色体有更多的SNPs位点,以C→T和G→A为最常见的突变类型,与西方患者不共有癌症驱动基因,中国不同民族无明显差异。


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参考文献:

Yuan, Ling et al. “The molecular characteristics of gastric cancer patients living in Qinghai-Tibetan Plateau.” BMC gastroenterology vol. 22,1 244. 14 May. 2022, doi:10.1186/s12876-022-02324-8

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